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Familiäre hemiplegische Migräne - Forschung

Synonym: FHM
Molekulare Ursache: Punktmutationen in CACNA1A / Ch 19p13

OMIM-Datenbank

141500


Hinweis:
Diese Untersuchung bieten wir - außerhalb unserer regulären Diagnostik - im Rahmen von Forschungsprojekten an. Wir bitten um vorherige Kontaktaufnahme mit dem Ansprechpartner (siehe unten).

Überblick

Die Familiäre Hemiplegische Migräne ist eine seltene, autosomal-dominant vererbte Sonderform der Migräne mit Aura. Das krankheitsverursachende Gen CACNA1A ist auf Chromosom 19p13 lokalisiert. Im Gegensatz zu nicht monogen vererbten Migräneformen sind Männer und Frauen gleich häufig betroffen. Die Penetranz beträgt ca. 80%, inter- und intrafamiliär gibt es große Variationen des klinischen Phänotyps. Die Episodische Ataxie Typ2 (EA-2) und die Spinocerebelläre Ataxie Typ6 (SCA6) stellen allelische Varianten der FHM dar.

Phänotyp

Leitsymptom der FHM sind in der 2. Dekade beginnende, rezidivierende Migräneattacken mit transienten neurologischen Defiziten (Aura), die dem Kopfschmerz in der Regel vorausgehen. Charakteristisch für die Aura bei FHM ist eine Hemiparese oder -plegie, daneben finden sich Sehstörungen (Flimmerskotom, Hemianopsie), Sprachstörungen (Dysarthrie oder Aphasie), sensible Defizite (typischerweise [wandernde] Par- und Hypästhesien), Vigilanzstörungen (bis hin zum Koma), sowie seltener psychiatrische Auffälligkeiten. Bei ca. 20% der FHM-Familien (alle zu Chr. 19p13 gekoppelt) finden sich zwischen den Attacken zerebelläre Symptome. Diese Familien haben kernspintomographisch eine Kleinhirnatrophie, deren Ursachen unbekannt sind.ä

Molekulargenetik

FHM-Patienten weisen missense-Mutationen in CACNA1A auf Chromosom 19p13 auf. Das Gen kodiert für die alpha-1-Untereinheit eines spannungsabhängigen P/Q-Typ-Calciumkanals, der vorwiegend im Hirnstamm und in cerebellären Purkinje-Zellen exprimiert wird. Bis heute sind 11 FHM-Mutationen beschrieben. Die alpha-1-Untereinheit ist aus vier ähnlichen transmembranen Domänen aufgebaut, die die funktionell wichtige "Ionenpore" des Kanals bilden. Elektrophysiologische in vitro-Messungen künstlich erzeugter FHM-Mutanten ließen sowohl auf 'gain-' als auch 'loss-of-function' schließen.

Mindestens zwei weitere Genloci für die FHM existieren: Kopplungsanalysen lokalisierten Regionen auf Chr. 1q21-23, bzw. 1q31, in denen mehrere Ionenkanäle als mögliche Kandidatengene liegen. Interessanterweise weist keine der publizierten Chr.1-Familien eine cerebelläre Symptomatik auf, stattdessen existieren Hinweise auf eine Assoziation mit epileptischen Anfällen.

Splice-site- und frameshift-Mutationen in CACNA1A, die zu einem trunkierten Protein führen, verursachen die Episodische Ataxie Typ2 . Expansionen eines CAG-Polyglutamin-Tripletts in der 3'-untranslatierten Region von CACNA1A sind die Ursache für die Spinocerebelläre Ataxie Typ 6. FHM, EA-2 und SCA6 stellen somit allelische Erkrankungen dar.

Die erbliche Mikroangiopathie CADASIL, bei der migräneartige Kopfschmerzen gehäuft vorkommen, wird durch Mutationen in Notch3 hervorgerufen, das sich in unmittelbarer genetischer Nachbarschaft zu CACNA1A auf Chr. 19 befindet.

Es wird zunehmend ersichtlich, dass eine eindeutige Zuordnung des Mutationstyps zum jeweiligen Phänotyp bei FHM, EA-2 und SCA6 nicht möglich ist. Unterschiedliche Mutationen in CACNA1A rufen ein kontinuierliches Spektrum an episodischen und chronisch-progressiven zentralnervösen Symptomen hervor.

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