CADASIL - Diagnostik
Cerebrale autosomal dominante Arteriopathie mit subkortikalen Infarkten und Leukenzephalopathie
Molekulare Ursache: Punktmutationen, Deletionen oder splice-site-Mutationen im Notch3-Gen / Ch 19p13.1
Molekulare Ursache: Punktmutationen, Deletionen oder splice-site-Mutationen im Notch3-Gen / Ch 19p13.1
OMIM-Datenbank
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125310 |
Molekulare Diagnostik
Eine direkte DNA-Diagnostik ist bisher nur eingeschränkt möglich. Sie ist aufgrund der Größe des Gens (33 Exons mit 7 kb kodierender Sequenz) sehr aufwendig. Bisher wurden über 30 verschiedene Mutationen im Notch3-Gen gefunden, zwei drittel davon liegen in Exon 3 oder 4. Alle Mutationen sind innerhalb der EGF-Domänen lokalisiert. In den meisten Fällen handelt es sich um sogenannte “missense”-Mutationen, die Cysteinreste involvieren. Das volle Spektrum der Mutationen ist noch nicht absehbar. So ist unklar, ob sich in Einzelfällen nicht auch Mutationen in der Promotorregion von Notch3 finden lassen werden.In Abhängigkeit von der Größe der untersuchten Familien kann die Diagnose auch durch den Nachweis einer Kopplung mit polymorphen Mikrosatellitenmarkern auf Chromosom 19p13 gestützt werden.
Die Diagnose läßt sich fernerhin durch eine Hautstanze sichern. Da es sich bei CADASIL um eine generalisierte Arteriopathie handelt, lassen sich die beschriebenen Gefäßwandveränderungen auch in den Gefäßen der Haut nachweisen. Der Nachweis erfolgt mittels Elektronenmikroskopie. Die Untersuchung von Biopsaten ist in München etabliert, kann aber grundsätzlich in jeder pathologischen Abteilung mit Möglichkeiten zur Elektronenmikroskopie durchgeführt werden.
Bei Verdacht auf Vorliegen von CADASIL (Anamnese für früh einsetzende zerebrale Durchblutungsstörungen, fehlender Bluthochdruck, leukenzephalopathische Veränderungen in der Kernspintomographie, positive bzw. suspekte Familienanamnese) führen wir zunächst eine Hautbiopsie durch. Bei der anschließenden elektronenoptischen Untersuchung sollten neben Kapillaren auch Arteriolen angetroffen und untersucht sein. Parallel zur Biopsie entnehmen wir 20 ml EDTA-Blut für die DNA-Diagnostik.
Untersucht werden derzeit routinemäßig Exon 3 und 4 des Notch3-Gens. In diesen beiden Exons werden etwa 2/3 aller bekannten Punktmutationen (Deletionen) gefunden. Nach gesonderter Rücksprache werden auch die übrigen Exons untersucht.
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